Equipe Rebholz

Mécanismes de signalisation dans les troubles neurologiques


 

Notre équipe étudie signalisation dopaminergique et sérotoninergique dans le cerveau normal et pathologique. Notamment, la maladie de Parkinson (MP) et la dépression ainsi qu’à leur lien à travers des mécanismes moléculaires communs circuits neuronaux sous-jacents.

La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative progressive, avec une prévalence de 4% dans la population âgée pour laquelle aucun traitement n’est disponible. La dégénérescence des neurones dopaminergiques dans la MP provoque un manque de dopamine, caractérisé par une déficience motrice. La substitution de la dopamine (DA) via la L-DOPA est le traitement de référence. Ce traitement atténue les symptômes mais induit une dyskinésie induite par la L-DOPA (LID), un effet secondaire débilitant qui survient chez presque tous les patients après plusieurs années de traitement. Les symptômes affectifs de la MP, tels que la dépression, sont hautement comorbides, mais n’ont été à la pointe de la recherche que ces dernières années. Jusqu'à 50% des patients atteints de MP sont cliniquement dépressifs, mais le traitement est loin d'être efficace, car il est également évident que les régions cérébrales touchées ne sont pas identiques à celles affectées par la dépression non liée à la MP. Il est prouvé que le système sérotoninergique est impliqué dans les LID et la dépression dans la MP.

Le but de l’équipe est de comprendre l’interaction des systèmes de la sérotonine et de la dopamine, en particulier de savoir lequel des 14 récepteurs de sérotonine existants joue un rôle dans la MP et la LID.

La compréhension des mécanismes moléculaires permettra de développer des thérapies efficaces, plus spécifiques et produisant moins d’effets secondaires pour la MP.

Un deuxième axe de recherche consiste à définir plus en détail le rôle de la kinase CK2 dans le cerveau, notamment dans les fonctions dopaminergiques et sérotoninergiques. Nous avons constaté que la réduction de l’expression de CK2 dans le cortex préfrontal conduisait à un phénotype semblable à celui des antidépresseurs chez la souris. Nous déterminerons le mécanisme par lequel cela est réalisé, en mettant l’accent sur une boucle de rétroaction positive impliquant le cortex préfrontal, les noyaux de Raphé et l'hippocampe et en utilisant divers outils moléculaires, pharmacologiques, comportementaux et électrophysiologiques.

 

5 principales publications

Castello J, LeFrancois B, Flajolet M, Greengard P, Friedman E, Rebholz H. CK2 regulates 5-HT4 receptor signaling and modulates depressive-like behavior. Mol Psychiatry. 2018 Apr;23(4):872-882. doi: 10.1038/mp.2017.240. Epub 2017 Nov 21. PubMed PMID: 29158580.

 

Cortés M, Malave L, Castello J, Flajolet M, Cenci MA, Friedman E, Rebholz H. CK2 Oppositely Modulates l-DOPA-Induced Dyskinesia via Striatal Projection Neurons Expressing D1 or D2 Receptors. J Neurosci. 2017 Dec 6;37(49):11930-11946. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0443-17.2017. Epub 2017 Nov 2. PubMed PMID: 29097596; PubMed Central PMCID: PMC6596830.

 

Castello J, Ragnauth A, Friedman E, Rebholz H. CK2-An Emerging Target for Neurological and Psychiatric Disorders. Pharmaceuticals (Basel). 2017 Jan 5;10(1). doi: 10.3390/ph10010007. Review. PubMed PMID: 28067771; PubMed Central PMCID: PMC5374411.

 

Rebholz H, Zhou M, Nairn AC, Greengard P, Flajolet M. Selective knockout of the casein kinase 2 in d1 medium spiny neurons controls dopaminergic function. Biol Psychiatry. 2013 Jul 15;74(2):113-21. doi: 10.1016/j.biopsych.2012.11.013. Epub 2013 Jan 3. PubMed PMID: 23290496; PubMed Central PMCID: PMC3878430.

 

Zhou M, Rebholz H, Brocia C, Warner-Schmidt JL, Fienberg AA, Nairn AC, Greengard P, Flajolet M. Forebrain overexpression of CK1delta leads to down-regulation of dopamine receptors and altered locomotor activity reminiscent of ADHD. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Mar 2;107(9):4401-6. doi: 10.1073/pnas.0915173107. Epub 2010 Feb 9. PubMed PMID: 20145109; PubMed Central PMCID: PMC2840146.

 

 

 

 

 

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